l Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Trial

 

 

 

 

 

Chứng cứ xác định rằng statin giảm những biến cố quan trọng, bao gồm ở những người đái tháo đường (ĐTĐ), cho rằng giảm mạnh tương đương với bất kỳ điều trị tim mạch nào. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân vẫn bị biến cố mặc dù có sử dụng statin. ‘’Nguy cơ tồn lưu’’này, nó cao hơn nhiều ở những người có bệnh tim mạch phối hợp, là có lẽ rõ ràng thích hợp nhất trong những điều kiện tuyệt đối, thừa nhận sự phát triển của xơ vữa động mạch qua những thập niên hơn là khoảng thời gian của những thử nghiệm và quan hệ nhân quả đa yếu tố của nó. Tuy nhiên, nguy cơ tồn lưu cung cấp cơ sở hợp lý cho kiểm tra những điều trị giảm lipid máu khác nhau trong sự kết hợp với statin.

Bệnh nhân ĐTĐ có sự thay đổi lipid máu cả về lượng lẫn về chất, bao gồm tăng mức triglyceride, LDL-C nhỏ đậm đặc, và apolipoprotein B, cũng như giảm mức HDL-C. Fibrate, là những đồng vận peroxisome proliferator receptor-α,không chỉ giảm mức triglyceride và có thể LDL-C và chylomicron thừa và tăng HDL-C mà còn có kháng viêm. Hiệu quả ích lợi lớn của statin là giảm LDL-C. Tuy nhiên, mức thấp hơn của HDL-C và tăng mức triglyceride có thể vẫn chứng tỏ nguy cơ tăng lên ở những bệnh nhân đang dùng statin, ngay cả khi mức LDL-C là rất thấp, và đặc biệt ở những bệnh nhân ĐTĐ.

Thử nghiệm Lâm Sàng Hành Động kiểm Soát Nguy cơ Tim Mạch Trong Bệnh Đái Tháo Đường (ACCORD).                                                                      

Giả thuyết được kiểm tra là liệu, trên nền điều trị simvastatin 20-40mg,  những biến cố mạch máu quan trọng có được giảm bởi fenofibrate, liều được dựa trên độ lọc cầu thận mới vào nghiên cứu. Tổng cộng, trong số 5518 bệnh nhân (tuổi trung bình 62, 31% nữ, 37% có biến cố tim mạch trước đó), cholesterol toàn phần trung bình là 175 mg/dL (4,53 mmol/L), LDL-C là 101 mg/dL (2,61 mmol/L. HDL-C là 38 mg/dL (0,98 mmol/L), và mức triglyceride trung vị là 162 mg/dL (1,83 mmol/L). Tiêu chí nguyên phát nghiên cứu là 1 tiêu chuẩn trong những thử nghiệm của điều trị phòng ngừa, Một sự hợp nhất của tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, tai biến mạch máu não không tử vong. Thời gian theo dõi trung bình hơn 4,7 năm, không có hiệu quả có ý nghĩa thống kê của fenofibrate trên tiêu chí đánh giá này (tỉ số chênh [hazard ratio, 0,92; 95% CI, 0,79-1,08]; p=0,32) hoặc trên dự hậu thứ phát, nghĩa là những thành phần riêng lẻ của hợp nhất nguyên phát, một hợp nhất mở rộng cũng bao gồm bất kỳ tái tưới máu và nhập viện do suy tim, và tỉ lệ tử vong toàn bộ.

Thử nghiệm có 10 so sánh phân nhóm được xác định trước. Trong số chúng, giới tính có phản ứng có ý nghĩa với hiệu quả điều trị (p=0.01) với giảm dự hậu nguyên phát ở nam giới và có thể nguy hại với nữ giới dùng fenofibrate. Thêm vào đó, không chỉ tỉ lệ biến cố cao hơn mà còn có một khuynh hướng tăng mạnh hơn hiệu quả điều trị của fenofibrate (giảm tiêu chí nguyên phát 31% từ 17.3% đến 12.4%) ở những bệnh nhân có triglyceride cao nhất tertile  ≥ 204 mg/dl ( ≥ 2.3mmol.l ) và HDL-C thấp nhất tertile, ≤34 mg/dl (≤ 0.88mmol/l) (p= 0.057 đối với tương tác).

 

TRUNG TÍNH HOẶC KHÔNG

Độ mạnh thống kê

Thử nghiệm lipid ACCORD được thiết kế để có độ mạnh 87% để phát hiện sự giảm nguy cơ tương đối 20% dự hậu nguyên phát với fenofibrate, với thời gian theo dõi trung bình của 5,800 bệnh nhân là 5.6 năm trên những bệnh nhân không có biến cố. Tỉ lệ biến cố hàng năm trên những bệnh nhân dùng giả dược là 2.4% như dự tính; có 80% bệnh nhân tham gia đối với điều trị trong cả 2 nhóm và tỉ lệ bệnh tương tự của điều trị statin. Tuy nhiên, rất ít bệnh nhân được tuyển vào và theo dõi có thời gian ngắn hơn kế hoạch. Quan trọng, hiệu quả điều trị quan sát được, mặc dù không ý nghĩa, vẫn đồng thuận với giảm nguy cơ (10%; 95% độ tin cậy, từ 0 đến 18) tìm thấy trong một phân tích gộp gần đây về hiệu quả của fibrate trên dự hậu tim mạch. Nó cũng có thể rằng những hiệu quả có thể có là cao hơn nếu fenofibrate được bắt đầu sớm hơn trung vị 9 năm sau ĐTĐ được chẩn đoán.

Hình: Tỉ lệ biến cố mạch máu, giảm nguy cơ, và nguy cơ tồn lưu dù sử dụng statin trong những thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát lớn của statin trên những bệnh nhân đái tháo đường. CVD là bệnh tim mạch; RRR là giảm nguy cơ tương đối; ARR là giảm nguy cơ tuyệt đối.

 

   Biến cố tim mạch quan trọng đầu tiên trong nghiên cứu HPS được xác định như là nhồi máu cơ tim (NMCT) không tử vong, tử vong do bệnh mạch vành, tai biến mạch máu não, hoặc tái tưới máu mạch vành và không phải động mạch vành; trong nghiên cứu CARDS như là NMCT không tử vong hoặc yên lặng, đau thắt ngực không ổn định, tử vong do bệnh mạch vành, ngưng tim được cứu sống, TBMMN hoặc tái tưới máu mạch vành; trong nghiên cứu APSEN như là tử vong do tim mạch, NMCT không tử vong hoặc im lặng, TBMMN không tử vong, phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, ngưng tim được cứu sống hoặc cần nhập viện do cơn đau thắt ngực không ổn định; trong CTTC như là NMCT hoặc tử vong do mạch vành, TBMMN hoặc tái tưới máu động mạch vành.

    HPS, Heart protection study; CARDS, collaborative Atorvastatin diabetes study; APSEN, atorvastatin study for prevention of coronary heart disease end point in non-insulin dependent diabetes mellitus; CTTC, cholesterol treatment trialists collaboration

 
 

Những dấu hiệu phân nhóm

Những dấu hiệu phân nhóm thường bị diễn giải sai. Thử nghiệm large-scale đoàn hệ và không phân nhóm trong đó nó thích hợp để kiểm tra tính không đồng nhất của hiệu quả điều trị.

Thử nghiệm ACCORD không đơn giản chỉ là kiểm tra fenofibrate trên những bệnh nhân rối loạn lipid máu. Một hiệu quả đặc biệt của fibrate ở những bệnh nhân riêng lẻ với triglyceride tăng cao và có thể mức HDLC thấp và những tính chất khác của hội chứng chuyển hóa được quan sát được trong những phân tích posthoc của những thử nghiệm fibrate khác. Nếu sự so sánh nhiều phân nhóm được làm, một tiêu chuẩn chặt chẽ hơn đối với ý nghĩa trong 1 phân nhóm riêng biệt có thể được áp dụng (ví dụ p< 0.02). Mặc dù tiêu chuẩn này hoặc thật ra giới hạn mặc định cho ý nghĩa thống kê (p< 0.05) có thể không được thấy trong nghiên cứu ACCORD, sự đồng nhất của những quan sát này, mặc dù posthoc trong những thử nghiệm trước, ủng hộ khả năng sử dụng fibrate trong hoàn cảnh này. Fenofibrate an toàn hơn genfibrozil bởi vì nó không phản ứng dược động học với statin. 

Sự tương tác của giới tính không được tìm thấy trước đây. Bởi vì không có một giải thích rõ ràng về mặt sinh học, nó có thể xuất hiện như một dấu hiệu tình cờ.

 

Hiệu quả hạ lipid máu

So sánh với simvastatin và giả dược, sự kết hợp của simvastatin và fenofibrate đưa đến một sự giảm tương tự đối với LDL-C (19 so với 21mg/dl) (0,49 so với 0,54 mmol/L); p = 0,16) đến trung bình 80mg/dL (2,1 mmol/L), một số lượng nhỏ nhưng tăng có ý nghĩa đối với HDL-C (3,2 so với 2,3mg/dL (0,09 so với 0,06 mmol/L); p= 0.01), và giảm nhiều hơn đối với triglyceride (42 so với 16 mg/dL (0,47 so với 0,18 mmol/L); p<0,0001)

Thử nghiệm large-scale kiểm tra chắc chắn can thiệp hơn là nhiều cơ chế mà nó có thể nhắm đến. Kết quả không cho phép tách ra sự quan trọng tương đối của những cơ chế này và những hiệu quả khác hoặc fenefibrate.

 

Những hiệu quả có thể trên bệnh vi mạch

Fibrate giảm có ý nghĩa những biến chứng vi mạch máu quan trọng của ĐTĐ, bao gồm sự tiến triến albumin niệu và sự cần thiết điều trị laser. Phân tích ACCORD-Eye sẽ cung cấp nhiều dữ liệu hơn về hiệu quả của fenofibrate trên bệnh võng mạch do ĐTĐ.

 

Sự áp dụng đối với những hướng dẫn và thực hành lâm sàng

Trong sự vắng mặt của biểu hiện bệnh tim mạch, các hướng dẫn quan trọng khuyến cáo điều trị statin trên những bệnh nhân ĐTĐ bởi vì những hướng dẫn trên cho rằng bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ tương đương với bệnh nhân bị bệnh động mạch vành, hoặc trong những trường hợp khi có những yếu tố thêm vào như lớn tuổi, thời gian được chẩn đoán ĐTĐ trễ hơn hoặc đã hiện diện vi đạm niệu.

Lời khuyên thay đổi lối sống và sử dụng statin vẫn là hòn đá tảng của điều trị lipip máu, và thử nghiệm ACCORD thất bại đối với đạt được một vai trò thêm vào của fenofibrate trên tất cả bệnh nhân ĐTĐ. Hướng dẫn NCEPATP III (The National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) cho rằng fibrate hoặc nicotinic acid được xem xét thêm vào trong những bệnh nhân có triglyceride cao và HDL-C thấp. Dữ liệu phân nhóm trong ACCORD ủng hộ sử dụng fenofibrate trong bối cảnh này.

Hầu hết những hướng dẫn khuyến cáo LDL-C mục tiêu < 100mg/dL (2.6mmol/L) trong phòng ngừa nguyên phát và < 70-80mg/dL (1.8 -2 mmol/L) trong phòng ngừa thứ phát trên bệnh nhân ĐTĐ. Nếu điều này không đạt được với một statin mạnh, ezetimibe hoặc nicotinic acid có thể được thêm vào. Mức triglyceride mục tiêu < 150mg/dL (1.7 mmol/L) cũng được cho trong một vài hướng dẫn, một phần bởi LDL nhỏ đậm đặc sinh xơ vữa là kiểu hình nổi bật ở mức triglyceride cao hơn. Thử nghiệm ACCORD sẽ không ảnh hưởng tới những khuyến cáo này.

 

Những bình luận kết luận trên phối hợp điều trị rối loạn lipid máu

Điều trị lâm sàng được thông tin bởi nhiều yếu tố khác hơn là những thử  nghiệm large-scale mà đạt được hiệu quả của một điều trị. Dữ liệu dịch tễ học liên quan đến HDL-C rất nhiều. Thêm vào đó, trong thử nghiêm ACCORD, fenofibrate đưa đến chỉ tăng nhẹ HDL-C nhưng có hiệu quả lớn hơn trên giảm triglyceride. Mối liên hệ giữa mức triglyceride và nguy cơ là ít rõ ràng. Tuy nhiên sự đa dạng di truyền của gene apolipoprotein A5 (gene này làm tăng mức triglyceride cao suốt đời và có thể giảm kết hợp bởi nhiều yếu tố khác chẳng hạn như giảm HDL-C) được cho là có một mối liên hệ nhân quả đối với bệnh mạch vành.

Có những cách tiếp cận khác nhau để làm tăng mức HDL-C. Những thử nghiệm đang được tiến hành hoặc được lên kế hoạch với thuốc ức chế protein chuyển cholesterol ester – anacetrapib và dalcetrapib kết hợp với statin. Những thử nghiệm khác đang tiến hành cũng sẽ cung cấp nhiều bằng chứng hơn về sự thêm vào của dạng niacin phóng thích chậm, có thể kết hợp với ức chế receptor prostaglandin D2 để giảm dấu hiệu bừng mặt, và những thuốc khác chẳng hạn như ezetimibe. Những thuốc tương lai cũng có thể nhắm mục tiêu những cơ chế hạ lipid máu khác.